- Противопаркинсонические средства
- — лекарственные средства, применяемые для лечения болезни Паркинсона, а также при паркинсонизме
Леводопа левовращающий изомер диоксифенилаланина, который является предшественником дофамина. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер в нейроны, где под влиянием фермента ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. Накапливаясь в структурах экстрапирамидной системы, дофамин стимулирует D2-рецепторы этих структур, в результате чего устраняются или ослабляются проявления паркинсонизма. Леводопа быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством механизма активного транспорта. Максимальный уровень препарата в плазме крови отмечается через 1—2 ч после приема внутрь, время полувыведения составляет 1—3 ч. Через 8 ч около 60% от введенной дозы выделяется с мочой в виде метаболитов. Основными метаболитами являются 3-метокси-4-гидроксифенилуксусная (гомованилиновая) кислота и дигидроксифенилуксусная кислота.
Не более 1% от принятой дозы препарата проникает в мозговую ткань. Остальное количество метаболизируется в периферических тканях, преимущественно посредством декарбоксилирования, превращаясь в дофамин, который не проникает через гематоэнцефалический барьер и обусловливает ряд побочных эффектов. В связи с этим при паркинсонизме леводопу назначают в больших дозах. Однако в случае применения леводопы совместно с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (карбидопой, бенсеразидом), также не проникающими через гематоэнцефалический барьер, метаболизм леводопы в периферических тканях подавляется. В результате повышается уровень леводопы в плазме, удлиняется период ее полувыведения, она в больших количествах проникает в ткань головного мозга. Применение ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы позволяет уменьшить суточную дозу леводопы приблизительно на 75%. Созданы комбинированные препараты, содержащие леводопу и ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы. К ним относятся наком, синемет и мадопар. Наком и синемет содержат по 0,25 г леводопы и 0,025 г карбидопы в каждой таблетке; одна капсула препарата мадопар содержит 0,1 или 0,2 г леводопы и 0,025 или 0,05 г бенсеразида.
При лечении леводопой без дополнительного назначения ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы около 80% больных жалуются на отсутствие аппетита, тошноту, рвоту. Эти побочные эффекты могут быть уменьшены за счет введения препарата более дробными дозами в течение дня, а также приемом его во время или после еды и медленным наращиванием суточной дозы. Может быть эффективным назначение антацидных и обволакивающих препаратов (алмагель) за 30—60 мин до приема леводопы. Появление тошноты и рвоты — результат стимуляции хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра, расположенного в продолговатом мозге и не защищенного гематоэнцефалическим барьером. У многих пациентов постепенно (через несколько месяцев) развивается толерантность в отношении рвотного эффекта леводопы. При тошноте и рвоте, вызываемой леводопой, эффективны противорвотные средства фенотиазинового ряда. Однако эти средства одновременно ослабляют противопаркинсоническое действие леводопы. При назначении леводопы в комбинации с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы нежелательные явления со стороны органов пищеварения возникают менее чем у 20% больных.
Нарушения ритма сердечных сокращений при применении леводопы возникают сравнительно редко. Могут проявляться тахикардией, желудочковыми экстрасистолами, иногда фибрилляцией предсердий, обусловлены увеличением содержания катехоламинов в периферических тканях. Часто отмечается ортостатическая гипотензия. Ее выраженность уменьшается по мере продолжения лечения. В некоторых случаях возможно повышение АД.
Примерно у 80% больных, принимающих леводопу в течение длительного времени, возникают дискинезии. Наиболее частой формой дискинезии является хореоатетоз лица и дистальных частей конечностей. Встречаются также баллизм, дистония, миоклонус, тремор, тики. Вероятность появления дискинезий возрастает пропорционально увеличению используемой дозы препарата. Однако при этом значительную роль играет индивидуальная чувствительность. По некоторым сведениям, дискинезии чаще возникают при одновременном назначении леводопы с ингибиторами периферической ДОФА-декарбоксилазы, чем при лечении только леводопой. Кроме того, в ряде случаев при длительной терапии наблюдаются дискинезии при использовании леводопы в дозах, ранее не вызывавших расстройств двигательной сферы. Выраженность дискинезий может быть уменьшена за счет снижения дозы леводопы, но при этом возможно ослабление ее эффективности.
Расстройства психических функций проявляются депрессией, состояниями тревоги или ажитации, сонливостью или бессонницей, бредом, галлюцинациями, ночными кошмарами, эйфорией. Как и дискинезии, расстройства психики отмечаются чаще при комбинировании леводопы с ингибиторами периферической ДОФА декарбоксилазы, т.к. при этом достигается более высокий уровень дофамина в ткани головного мозга. Психические нарушения могут быть спровоцированы инфекционными болезнями или оперативными вмешательствами.
Помимо перечисленных побочных эффектов возможны мидриаз, который может спровоцировать обострение глаукомы, а также нарушения обоняния и вкуса, обострение подагры, приализм, окрашивание слюны и мочи в бурый цвет, повышение содержания в крови остаточного азота и билирубина, активности трансаминаз и щелочной фосфатазы.
Леводопа противопоказана при психических заболеваниях, выраженном атеросклерозе, гипертонической болезни со значительным повышением АД, некомпенсированных эндокринных заболеваниях, некомпенсированных болезнях почек, печени, сердца и легких, закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови, а также при повышенной чувствительности к препарату. Леводопу не следует назначать кормящим матерям и детям в возрасте до 12 лет. С осторожностью применяют леводопу при бронхиальной астме, амфиземе легких, обострении язвенной болезни желудка, неврозах, а также больным, перенесшим ранее инфаркт миокарда.
Являясь предшественником меланина, леводопа может стимулировать рост меланомы. Поэтому препарат не применяют, если имеются сведений о меланоме в анамнезе или новообразования на коже, диагноз которых не уточнен. Прием леводопы необходимо прекращать за сутки до наркоза.
Для повышения эффективности леводопу можно сочетать со специфическими ингибиторами моноаминоксидазы типа В (МАО-В), например с депренилом (селегилин, юмекс). МАО-В инактивирует дофамин в ткани мозга. При блокаде активности данного фермента образующийся из леводопы дофамин не инактивируется и вследствие этого более продолжительно функционирует как медиатор. Депренил назначают больным паркинсонизмом в сочетании с леводопой или препаратами, содержащими ее (накомом, синеметом, мадопаром). Особенно благоприятные результаты отмечаются при наличии фенимена «включения — выключения» («on—off»), характеризующегося внезапными неоднократными изменениями в течение суток симптомов заболевания от акинезии до гиперкинезии. При назначении ингибиторов МАО-В снижается также постепенно развивающаяся резистентность к препаратам леводопы.
Мидантан стимулирует дофаминергические процессы в головном мозге, усиливая выделение дофамина и снижая его нейрональный захват. Максимальная концентрация препарата в плазме отмечается через 2 ч после его приема внутрь. Продолжительность терапевтического действия составляет около 8 ч. Большая часть принятого мидантана выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Мидантан уступает леводопе по эффективности. Его лечебный эффект проявляется главным образом в отношении акинетико-ригидного синдрома. Значительно меньше препарат влияет на гиперкинетический синдром. Данные об эффективности мидантана в качестве корректора лекарственного паркинсонизма при назначении нейролептиков противоречивы. Мидантан может вызывать отеки в области голеностопных суставов, а также бессонницу, головную боль, головокружение, общую слабость, диспептические явления. Мидантан противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, а также при беременности. Препарат с осторожностью назначают больным психическими заболеваниями, тиреотоксикозом и эпилепсией.
Глудантан сходен с мидантаном по химической структуре, фармакологическим свойствам и механизму действия. Введение в молекулу препарата глюкуронидного радикала по некоторым данным облегчает прохождение его через гематоэнцефалический барьер.
Для усиления дофаминергических механизмов при лечении паркинсонизма могут быть использованы препараты, оказывающие непосредственное стимулирующее влияние на дофаминовые рецепторы, т. е. дофаминомиметики прямого действия, например бромокриптин (парлодел), а также апоморфин, лерготрил, лизурид и перголид. Применение дофаминомиметиков наиболее целесообразно в случаях неэффективности лечения леводопой, обусловленной глубокой деструкцией дофаминергических нейронов, приводящей к нарушению процесса превращения диоксифенилаланина в дофамин.
Бромокриптин является агонистом дофаминовых рецепторов, главным образом типа D2. Почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Часть его после всасывания выводится с желчью в просвет кишечника, около 7% — с мочой, преимущественно в виде метаболитов. Терапевтический эффект препарата развивается через 30—60 мин после приема, достигает максимума в течение 2—4 ч. Общая продолжительность действия бромокриптина составляет от 3—5 ч (при приеме в дозах менее 0,05 г) до 6—10 ч (при приеме в дозах более 0,05 г).
Бромокриптин назначают внутрь в относительно высоких суточных дозах — 0,02—0,1 г. Он может быть использован совместно с леводопой. Побочные эффекты (тошнота, рвота и дискинезии) наблюдаются несколько реже, а психические нарушения более часто, чем при лечении леводопой. Возможны также запоры, нарушения тонуса сосудов конечностей, постуральная гипотензия, набухание слизистой оболочки носа. Бромокриптин противопоказан при гипотензии, после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при выраженных нарушениях ритма сердца, повышенном тонусе периферических сосудов, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, психических болезнях.
Другие дофаминомиметики применяют редко в связи с более выраженным, чем у бромокриптина, побочным действием.
Центральные холиноблокаторы подавляют стимулирующие холинергические влияния на базальные ганглии благодаря угнетению холинорецепторов в ц.н.с. Лечение паркинсонизма центральными холиноблокаторами начинают с назначения малых доз препаратов, постепенно увеличивая их, ориентируясь при этом на выраженность терапевтического действия и побочных эффектов. Большинство препаратов данной группы действует в течение 1—6 ч, более выраженный эффект наблюдается в период от 2 до 4 ч. Центральные холиноблокаторы эффективно уменьшают ригидность, в меньшей степени — тремор и мало влияют на акинезию.
Побочные эффекты центральных холиноблокаторов, обусловленные их влиянием на ц.н.с., включают сонливость, спутанность сознания, психическую заторможенность, рассеивание внимания, состояние ажитации, галлюцинации и др. В результате нарушения передачи в периферических холинергических синапсах могут наблюдаться сухость во рту, нарушение аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления, задержка мочи, запоры, тахикардия. Возможны тошнота и рвота. В отличие от дофаминергических веществ центральные холиноблокаторы редко вызывают дискинезий. Центральные холиноблокаторы противопоказаны при аденоме предстательной железы, обструктивных процессах в желудочно-кишечном тракте, закрытоугольной форме глаукомы.
Способы применения, дозы, форма выпуска и условия хранения основных противопаркинсонических средств приводятся ниже.
Глундатан (Gludantanum) принимают внутрь после еды по 0,2 г 2—4 раза в день. Форма выпуска: таблетки по 0,2 г. Хранение: список Б; в защищенном от света месте.
Динезин (Dinezinum; синоним депаркин и др.) назначают внутрь после еды по 0,05—0,1 г, начиная с одного и постепенно увеличивая количество приемов до 5 раз в сутки. Суточную дозу можно повысить до 1 г. Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г. Хранение: список Б; в сухом, защищенном от света месте
Леводопа (Levodopum; синоним: допафлекс, левопа и др.) применяется внутрь во время или после еды. Начальная доза составляет обычно 0,25 г в день, через каждые 2—3 дня дозу увеличивают на 0,25 г до суточной дозы 3 г. В дальнейшем при необходимости дозу повышают на 0,25—0,5 г через каждые 10—14 дней до суточной дозы 4—5 г. Суточную дозу делят на 3—4 приема. В некоторых случаях при хорошей переносимости суточную дозу доводят до 6 г. При развитии выраженных побочных эффектов дозу уменьшают или прекращают прием препарата, в случае возобновления приема назначают меньшие дозы, повышая их постепенно и с осторожностью. Формы выпуска: таблетки и капсулы по 0,25 и 0,5 г. Хранение: список Б.
Мидантан (Midantanum; синоним аманталина гидрохлорид и др.) принимают внутрь после еды, начиная с 0,05—0,1 г сначала 2 раза, а затем 3—4 раза в день. Суточные дозы для взрослых 0,2—0,4 г Форма выпуска: таблетки по 0,1 г. Хранение: список Б: в сухом месте.
Норакин (Norakin; синоним триперидена гидрохлорид) назначают внутрь взрослым, начиная с 0,001 г 3 раза в день и постепенно повышая разовую дозу до 0,002—0,006 г, которую принимают 3 раза в день. В отдельных случаях разовую дозу увеличивают до 0,008—0,01 г. Форма выпуска: таблетки по 0,002 г. Хранение: список А.
Тропацин (Tropacinum; синоним тропазин и др.) применяют внутрь после еды по 0,01—0,0125 г 1—2 раза в день. При хорошей переносимости разовую дозу увеличивают до 0,02 г, суточную — до 0,075 г. Высшие дозы для взрослых: разовая — 0,03 г, суточная — 0,1 г. Разовые дозы для детей в возрасте до 3 лет — 0,001—0,002 г; 4—5 лет — 0,003—0,005 г; 6—9 лет — 0,005—0,007 г; 10—12 лет — 0,007—0,01 г; форма выпуска: таблетки по 0,001; 0,003; 0,005; 0,01 и 0,015 г. Хранение: список А; в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Циклодол (Cyclodolum; синоним: апаркан, паркинсан, паркопан, ромпаркин и др.) назначают внутрь во время или после еды, начиная с 0,0005—0,001 г в день, в последующие дни прибавляют по 0,001—0,002 г до суточной дозы 0,005—0,01 г (в 1—3 приема). Высшие дозы для взрослых: разовая 0,01 г, суточная 0,02 г. Форма выпуска: таблетки по 0,001; 0,002 и 0,005 г. Хранение: список А, в хорошо укупоренной таре.
Этпенал (Aethpenalum) принимают внутрь, начиная с 0,05 г 1 раз в день. Дозу можно постепенно увеличивать до 0,25 г в день (в 3—4 приема) Внутримышечно вводят по 0,01—0,02 г 2—3 раза в день. При необходимости суточную дозу увеличивают до 0,1 г. Формы выпуска: таблетки по 0,05 г и ампулы по 1 мл 1% или 5% раствора. Хранение: список Б; таблетки — в сухом прохладном месте.
Библиогр.: Вейн А.М., Голубев В.Л. и Берзиньш Ю.Э. Паркинсонизм, с. 248, Рига, 1981; Карлов В.А. Терапия нервных болезней, с. 318, М., 1987.