- Химиотерапевтические средства
- — лекарственные средства, избирательно подавляющие в организме человека развитие и размножение возбудителей инфекционных болезней и инвазий или угнетающие пролиферацию опухолевых клеток либо необратимо повреждающие эти клетки
В качестве химиотерапевтических средств используют вещества природного происхождения: антибиотики и некоторые алкалоиды, например хинин и эметин, а также синтетические вещества из разных классов химических соединений: сульфаниламиды (см. Сульфаниламидные препараты), производные нитрофурана (см. Нитрофураны), 8-оксихинолина (см. Оксихинолина производные), нитроимидазола, аминохинолина и др.
В связи с принципиальными различиями между инфекционным и опухолевым процессами химиотерапевтические средства , применяемые для специфического лечения злокачественных опухолей и лейкозов, выделяют в особую группу противоопухолевых средств.
Основным критерием, согласно которому те или иные вещества относят к химиотерапевтическим средствам , является их способность оказывать прямое действие на возбудителей инфекций и инвазий, находящихся во внутренних средах организма человека. Поэтому к химиотерапевтическим средствам не относят вакцины, бактериофаги, сыворотки, гамма-глобулины, а также интерфероны и другие вырабатываемые клетками макроорганизма вещества, участвующие в иммунных реакциях и вследствие этого оказывающие непрямое влияние на жизнедеятельность микроорганизмов. К химиотерапевтическим средствам не относят также противомикробные и противопаразитарные вещества, применяемые с целью воздействий на возбудителей, локализующихся на поверхности тела или в окружающей человека среде, т.е. для асептики, антисептики и дезинфекции. Такие вещества составляют группу антисептических и дезинфицирующих средств (см. Антисептические средства). У средств этой группы отсутствует избирательность действия, в связи с чем большинство антисептиков и дезинфицирующих веществ высокотоксичны для организма человека, что является основным препятствием для применения их в качестве Х. с. Это особенно отчетливо выявляется при сравнении химиотерапевтического индекса (отношение максимально переносимой дозы к минимально эффективной дозе) X. с. и антисептиков. Химиотерапевтический индекс значительного большинства антисептиков близок к единице, а химиотерапевтических средств — намного больше единицы. Из этого следует, что в отличие от Х. с. у антисептиков избирательность действия крайне низка либо отсутствует. Кроме того, в отличие от антисептиков, активных в отношении абсолютного большинства микроорганизмов, X. с. имеют относительно узкий спектр действия (преимущественное влияние на те или иные бактерии, грибки, вирусы и т.д.)
Общепризнанной классификации химиотерапевтических средств нет. С практической точки зрения химиотерапевтические средства удобно классифицировать с учетом спектра противомикробного действия. По этому признаку могут быть выделены группы препаратов с преимущественно противобактериальным, противопаразитарным, противогрибковым, противовирусным действием и т.д. В свою очередь, в некоторых из этих групп химиотерапевтических средств в зависимости от специфики применения можно выделить соответствующие подгруппы. например, из числа противобактериальных Х. с. выделяют противотуберкулезные средства, противолепрозные средства и противосифилитические средства. Противопаразитарные средства могут быть условно разделены на противомалярийные средства, противоамебные средства, противотрихомонадные средства и т.д.
Механизм действия различных химиотерапевтических средств неодинаков. X. с. могут воздействовать на разные элементы клетки микроорганизма: клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, рибосомальный аппарат, обеспечивающий внутриклеточный синтез белка, нуклеиновые кислоты и некоторые ферменты, катализирующие образование веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток. Так, некоторые антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, циклосерин) и синтетические противогрибковые препараты (миконазол, кетоконазол и др.) нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. Молекулярную организацию и функции цитоплазматических мембран нарушают полимиксины, некоторые противогрибковые антибиотики полиеновой структуры: амфотерицин В, нистатин, леворин и др. Синтез белка на уровне рибосом угнетают антибиотики группы аминогликозидов, левомицетин, тетрациклины. Синтез и функции нуклеиновых кислот в микроорганизмах нарушают рифамицины, гризеофульвин, этамбутол, хингамин. Способны влиять на обмен ДНК некоторые противовирусные средства, например идоксуридин и видарабин. Ряд Х. с. действует по принципу антиметаболитов. Так, сульфаниламидные препараты являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты и замещают ее в процессах синтеза фолиевой кислоты, участвующей в синтезе пуринов и пиримидинов. Механизм действия хлоридина и триметоприма связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы, которая катализирует превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Используемые в качестве химиотерапевтических средств препараты висмута, например бийохинол, бисмоверол, соединения сурьмы, например солюсурьмин и др., блокируют сульфгидрильные группы различных ферментов микроорганизмов.
При создании новых химиотерапевтических средств исходят из следующих требований к ним: высокая избирательность антимикробного эффекта в нетоксичных для человека дозах (высокий химиотерапевтический индекс); медленное развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов; сохранение высокой активности в разных средах организма: оптимальные фармакокинетические свойства (всасывание, распределение, выделение), обеспечивающие накопление химиотерапевтических средств в очагах локализации возбудителей в количествах, достаточных для подавления жизнедеятельности микроорганизмов, и др. Получение химиотерапевтических средств , полностью соответствующих всем перечисленным требованиям, является чрезвычайно сложной и редко выполнимой задачей. В связи с этим большинство существующих химиотерапевтических средств имеет те или иные недостатки, которые необходимо учитывать в процессе применения препаратов.
В медицинской практике Х. с. широко используют для этиотропной терапии больных инфекционными болезнями (см. Химиотерапия), а также для профилактики инфекций (см. Химиопрофилактика) и санации лиц, являющихся носителями некоторых возбудителей (химиосанация).
В процессе применения химиотерапевтические средства могут оказывать побочное действие. Все вызываемые химиотерапевтическими средствами побочные эффекты можно разделить на три группы: 1) аллергические реакции; 2) реакции, обусловленные прямым токсическим действием химиотерапевтических средств ; 3) реакции, связанные со специфическим (антимикробным) действием Х. с.
Подобно большинству других лекарственных препаратов, X. с. являются чужеродными для организма человека химическими соединениями и поэтому могут выступать в роли антигенов. По своему характеру вызываемые химиотерапевтические средства аллергические реакции не отличаются от аналогичных реакций, вызываемых любыми другими препаратами. Симптомы этих реакций характеризуются полиморфизмом от зуда, крапивницы и других медикаментозных дерматитов до наиболее тяжелых анафилактических реакций типа ангионевротического отека и анафилактического шока. Подобные осложнения развиваются у лиц, сенсибилизированных к тому или иному препарату. В связи с этим в целях их предупреждения перед назначением химиотерапевтических средств целесообразно установить, не было ли в анамнезе каких-либо аллергических реакций на назначаемый препарат или близкие к нему по структуре препараты, т.к. к веществам сходного химического строения обычно развивается перекрестная аллергия. Например ко всем препаратам группы пенициллина, сульфаниламидам и т.д.
Помимо специфической (антимикробной) активности, X. с. обладают определенной органотропностью, что является причиной развития побочных эффектов, связанных с их прямым токсическим действием. Такого рода эффекты типичны для отдельных препаратов (например, ототоксичность аминогликозидов, нефротоксичность полимиксинов и т.д.). Степень их выраженности и частота появления во многом зависят от дозы, пути введения и длительности применения препаратов.
К числу побочных эффектов данной группы относятся местные реакции, возникающие вследствие прямого раздражающего действия препаратов в области их введения, например асептические абсцессы и некрозы при внутримышечном введении, флебиты — при внутривенном введении, диспептические расстройства — при приеме препаратов внутрь. К этой же группе осложнений относят токсические поражения отдельных органов или систем, например нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические реакции и др.
Нейротоксические реакции могут проявляться психическими расстройствами (акрихин, изониазид, циклосерин), поражениями VIII пары черепных нервов (аминогликозиды, хинин), зрительного нерва (хинин, эметин, этамбутол), полиневритами (изониазид, циклосерин, полимиксин, эметин) и т.д. Нефротоксическое действие типично для аминогликозидов, полимиксинов, сульфаниламидов, амфотерицина В, гризеофульвина и некоторых других препаратов. Гепатотоксическими свойствами обладают изониазид, сульфаниламиды, рифамицины, тетрациклины, амфотерицин В, эритромицин. Отрицательное влияние на кроветворение могут оказывать сульфаниламиды, левомицетин, амфотерицин В, хлоридин. У лиц с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах некоторые химиотерапевтические средства (например, хинин, примахин, сульфаниламиды) могут вызывать гемолитическую анемию.
К побочным эффектам, связанным с антимикробным действием химиотерапевтические средства , относятся дисбактериозы, реакции бактериолиза, нарушения витаминного баланса и процессов иммуногенеза. Осложнения данной группы встречаются только при применении химиотерапевтических средств и не развиваются под влиянием прочих лекарственных средств, не обладающих антимикробным действием.
Дисбактериоз развивается вследствие нарушения под влиянием химиотерапевтических средств нормального биологического равновесия микрофлоры в организме. например, при подавлении антибиотиками широкого спектра действия сапрофитной бактериальной флоры создаются условия для избыточного развития дрожжеподобных грибков и возникновения кандидамикозов. Такого рода осложнения не развиваются при применении химиотерапевтических средств с ограниченным спектром антимикробного действия (например, синтетических противотуберкулезных препаратов — изониазида и др., противомалярийных средств, гризеофульвина и ряда других препаратов).
Реакция бактериолиза, или эндотоксическая реакция (реакция Яриша — Герксгеймера), возникает в результате быстрой гибели возбудителей и выделения из них большого количества эндотоксинов. Она проявляется ознобом, лихорадкой, обильным потоотделением и некоторыми другими симптомами, напоминающими проявления эндотоксического шока. Это осложнение может встречаться при ряде инфекций (брюшном тифе, сифилисе, бруцеллезе и др.) в начале лечения активными химиотерапевтическими средствами в высоких дозах.
Причиной витаминной недостаточности при применении Х. с. чаще всего является подавление ими жизнедеятельности кишечной микрофлоры, синтезирующей ряд витаминов — рибофлавин, пиридоксин и др. Однако некоторые химиотерапевтические средства могут вызывать гиповитаминозы и за счет иных механизмов. Так, изониазид нарушает образование пиридоксальфосфата и тем самым способствует развитию признаков недостаточности пиридоксина.
При энергичной химиотерапии высокоактивными химиотерапевтическими средствами возможно столь быстрое подавление возбудителя, что при этом не успевает развиться достаточная напряженность клеточного или гуморального иммунитета. Это является одной из причин возникновения рецидивов при некоторых инфекциях — бруцеллезе, брюшном тифе и др. Кроме того, некоторые химиотерапевтические средства , например левомицетин, хингамин и др., могут оказывать прямое иммунодепрессивное действие.
Библиогр.: Кассирский И. А Очерки рациональной химиотерапии, М., 1951; Клиническая фармакология, под ред. В.В. Закусова. М., 1978; Навашин С.М. и Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия, М., 1982.